Efeitos Farmacológicos

 

Mecanismo de Acção

        A tetrodotoxina é uma neurotoxina especialmente potente, que bloqueia especificamente os canais de sódio dependentes da voltagem na superfície das células nervosas, ao nível periférico e central. Como resultado do bloqueio das bombas de sódio, há uma alteração da propagação dos impulsos nervosos.

        Para além da sua interferência na transmissão neuromuscular, a TTX causa vasodilatação periférica e hipotensão, de um modo dependente da dose.    

 

Potencial de acção normal e potencial de acção após adição de TTX

Potencial de acção normal e potencial de acção após adição de TTX

 

        O fluxo de iões sódio nas células nervosas é um processo essencial na condução de impulsos nervosos em fibras excitáveis. As células nervosas têm elevada concentração de iões potássio e baixa concentração de iões sódio tendo por isso um potencial membranar negativo. A estimulação do axónio resulta num potencial de acção que aumenta o fluxo de iões sódio para dentro da célula, gerando um potencial de membrana positivo. A propagação da despolarização ao longo do terminal nervoso desencadeia todos os outros eventos que resultarão numa resposta ao estímulo. O fluxo de sódio através da membrana celular faz-se por canais iónicos selectivos para o sódio em relação ao potássio.

 

Canal de sódio numa sinapse

Canal de sódio numa sinapse

  

 TTX e os Canais de sódio

 

        Estes canais são formados por proteínas heteromultiméricas que consistem num poro formado pelas sub-unidades α e as pequenas sub-unidades acessórias β. Já foram identificadas 10 isoformas diferentes da sub-unidade α e 4 isoformas da sub-unidade β, em tecidos de mamíferos.

        Estudos realizados com tetrodotoxina permitiram compreender que existem 2 tipos diferentes de canais de sódio. Assim, existem os canais de sódio resistentes à TTX (TTX-r Na+) e os canais de sódio sensíveis à TTX (TTX-s Na+). Os canais Nav1.5 (presente no tecido cardíaco), Nav1.8 e Nav1.9, são resistentes a concentrações de TTX na ordem do nanomolar. O IC50 é superior ou igual a 1µM. Em contraste com as isoformas anteriores, as isoformas presentes no músculo esquelético e nos neurónios, são muito mais sensíveis à TTX (IC50 ~ 10nM). Os canais sensíveis à TTX são as isoformas Nav1.1, Nav1.2 e Nav1.3, que estão expressos em grande quantidade no sistema nervoso central; Nav1.4, a forma predominante do músculo esquelético; Nav1.6, expressos nos neurónios do sistema nervoso central e periférico; Nav1.7, expressos no sistema nervoso periférico, incluindo nas fibras simpáticas.

 

Estrutura do canal de sódio dependente da voltagem

Estrutura do canal de sódio dependente da voltagem

 

A ligação da TTX ao Canal de Sódio 

        Foram identificados sete possíveis locais de interacção da tetrodotoxina com o canal de sódio, mas uma análise mais conservadora sugeriu que somente o grupo guanidina e os hidroxilos C9, C10 e C12 são os locais de ligação realmente importantes, principalmente porque têm alta estereoespecificidade.

        A tetrodotoxina é constituida por um grupo guanidina carregado positivamente (que consiste nos três átomos de azoto, vísiveis a azul na imagem abaixo) e um anel pirimidínico (a vermelho no modelo a baixo) com um sistema de aneis fundidos (este sistema anelar, num total de 5 , contêm grupos hidroxilos que ajudam a estabilizar o complexo canal de sódio – TTX). A TTX mimetiza o catião de sódio hidratado, entra na abertura do canal, liga-se a um resíduo do glutamato, entre outros, dando-se depois uma alteração conformacional no local de ligação. Nas alterações conformacionais que se seguem, a TTX fica ligada electostaticamente, ao canal de sódio aberto.

 

Estrura da TTX e a distribuição da polaridade na molécula

Estrura da TTX e a distribuição da polaridade na molécula

 

        A capacidade de ligação da TTX aos canais de sódio é melhor demostrada pelo tempo de ocupância da toxina em relação ao catião sódio. O catião sódio liga-se reversívelmentenuma escala do nanosegundo, enquanto que a TTX se liga na ordem do décimo do segundo. Com a TTX a impedir que o sódio entre na célular, o fluxo de sódio acaba por parar e o potencial de acção da membrana da célula nervosa acaba por cessar.

Referências

 

 Fozzard, H. A. and Lipkind, G. M.; The Tetrodotoxin Binding Site Is within the Outer Vestibule of the Sodium Channel. Marine Drugs 2010. 8: 219-234.

 Narahashi, T.; Tetrodotoxin – A brief history. Proceedings of the Japan Academy 2008. Ser. B 84: 147- 154.

  Zimmer, T.; Effects of Tetrodotoxin on the Mammalian Cardiovascular System. Marine Drugs 2010. 8: 741-762.

http://www.chm.bris.ac.uk/motm/ttx/ttx.htm  (acedido em 18-5-2010)

http://www.cfs.gov.hk/english/multimedia/multimedia_pub/multimedia_pub_fsf_09_01.html  (acedido em 18-5-2010)

http://www.life.umd.edu/grad/MLfsc/zctsim/ionchannel.html   (acedido em 18-5-2010)

http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0506/tetrodotoxina/tetrotx.htm   (acedido em 18-5-2010)

http://people.uwec.edu/piercech/animals/fish.htm   (acedido em 18-5-2010)

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